Препарат от старения стволовых клеток успешно протестировали на мышах

При добавлении вещества BCH001 в культуру мутантных стволовых клеток их теломеры удлиняются (первая, пятая и третья с конца полоски — контроль)
Neha Nagpal et al. / Cell Stem Cell, 2020

Небольшие молекулы восстановили работу теломеразы и удлинили теломеры в культуре стволовых клеток пациентов с наследственным теломерным заболеванием. Вещества добавляли в воду мышей, которым пересадили стволовые клетки с аналогичными мутациями. В результате в этих клетках теломеразы стали работать нормально, а теломеры удлинились. Статья опубликована в журнале Cell Stem Cell.

ДНК-полимеразы (ферменты, которые реплицируют ДНК) не умеют копировать концы молекул, и с каждым клеточным делением хромосомы становятся немного короче. Чтобы при этом не терялась важная информация, на концах хромосом находятся теломеры — некодирующие участки ДНК. У них есть еще и защитная функция — теломеры не дают разным хромосомам склеиваться между собой.

Длина теломер связана с клеточным старением: когда они становятся слишком короткими, клетка запускает механизм старения и гибели, чтобы избежать склеивания хромосом и повреждения генетического материала. Стволовые клетки делятся много (ведь это их основная функция), и у них есть фермент теломераза, который удлиняет теломеры и позволяет клеткам быть бессмертными.

Мутации, которые нарушают работу теломераз, вызывают ряд наследственных заболеваний. Один из механизмов таких болезней — мутации в гене рибонуклеазы, которая регулирует образование теломеразной РНК — шаблона, по которому фермент достраивает теломеры. Если выключить испорченный ген рибонуклеазы (PAPD5), образуются нормальные теломеразные РНК и теломеры удлиняются.

Ученые из США под руководством Сунита Агарвала (Suneet Agarwal) из Бостонской детской больницы нашли небольшую молекулу BCH001, которая специфически ингибировала мутантную рибонуклеазу. Действие вещества проверили на культуре стволовых клеток пациентов с врожденным дискератозом, наследственным теломерным заболеванием.

Молекула BCH001
Neha Nagpal et al. / Cell Stem Cell, 2020

Кроме того, исследователи проверили действие на PAPD5 дигидрохинолизинонов — веществ, которые блокируют вирусы гепатита B. В недавнем исследовании обнаружили, что та же рибонуклеаза участвует в патогенезе гепатита B, и авторы работы предоложили, что дигидрохинолизиноны могут действовать на нее.

Молекула дигидрохинолизинона RG7834
Neha Nagpal et al. / Cell Stem Cell, 2020

Затем вещества протестировали in vivo. Для этого в стволовых клетках костного мозга человека нарушили ген рибонуклеазы с помощью CRISPR/Cas9. Эти клетки пересадили мышам, а потом добавляли в их питьевую воду дигидрохинолизинон.

В культуре стволовых клеток, в которую добавляли BCH001, образовывалась нормальная теломеразная РНК, а теломеры удлинялись. При этом другие клеточные ферменты работали нормально. Дигидрохинолизиноны тоже восстанавливали производство теломеразной РНК в культуре стволовых клеток.

У мышей, которым были пересажены стволовые клетки костного мозга человека с испорченной рибонуклеазой, в результате орального приема дигидрохинолизинона в трансплантированных тканях увеличилось количество теломеразной РНК и удлинились теломеры. Препарат не вызвал побочных эффектов даже после месяцев приема.

В 2018 году ученые выяснили детальную структуру теломеразы. Понять строение фермента удалось с помощью криоэлектронной микроскопии.

Алиса Бахарева

Источник: https://nplus1.ru/news/2020/04/27/restore-telomeres