Если не CAR-T, то кто?

Схема получения CAR-T. Т-лимфоциты извлекают у пациента (в случае аутологичных CAR-T) или у здорового донора (в случае аллогенных), модифицируют их гéном, кодирующим CAR (см. рис. 1; это делается с помощью вирусных или невирусных систем доставки гена в клетку — векторов). Полученные клетки размножают и активируют, а затем вводят пациенту, где они начинают бороться с опухолью.
Схема получения CAR-T. Т-лимфоциты извлекают у пациента (в случае аутологичных CAR-T) или у здорового донора (в случае аллогенных), модифицируют их гéном, кодирующим CAR (см. рис. 1; это делается с помощью вирусных или невирусных систем доставки гена в клетку — векторов). Полученные клетки размножают и активируют, а затем вводят пациенту, где они начинают бороться с опухолью.

CAR-T — это Т-лимфоциты с химерным антигенным рецептором, их использование – один из примеров клеточной терапии. О них мы писали ранее.

Однако у CAR-T есть ряд проблем, которые заставляют модифицировать существующие подходы и выдумывать новые:Во-первых, у всех трех зарегистрированных препаратов высокий уровень серьезных нежелательных явлений, которые могут быть даже фатальными: в первую очередь это цитокиновый шторм и нейротоксичность.Во-вторых, у части пациентов развивается CD19-отрицательный рецидив (появляются злокачественные клетки, не несущие на поверхности маркер CD19, с которым связывается CAR-рецептор на поверхности CAR-T).Ну и, в-третьих, несмотря на многочисленные попытки создать CAR-T с другой специфичностью, в особенности для лечения сóлидных опухолей, они пока не возымели успеха.

Недостатки обычных CAR-T привели к мысли использовать для клеточной терапии опухолей другие платформы (не Т-лимфоциты): например, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (tumor infiltrating lymphocytesTILs), натуральные киллеры (NK) или γδT-клетки.

Далеко не всем известные γδT-клетки занимают небольшую долю во всем множестве Т-лимфоцитов. Хотя эти клетки по своим поверхностным маркерам и происхождению определенно относятся к Т-клеткам, они обладают чертами клеток врожденного иммунитета (например, подобно NK-клеткам, они имеют рецептор NKG2D). γδT-клетки проявляют селективную цитотоксичность по отношению к опухоли, синтезируют провоспалительные цитокины IFN-γ и TNF-α. Механизм их селективности к опухоли до конца не ясен. Предположительно, они реагируют на антигены, которые клетки экспонируют в результате стресса, и которые встречаются на многих злокачественных клетках [1]. Однако несмотря на свои многообещающие свойства, эти клетки пока не продвинулись дальше исследований первой фазы. В частности, их довольно трудно получать.

NK-клетки имеют лимфоидное происхождение, однако относятся к ветви врожденного иммунитета. Они «профессиональные убийцы», и для опухолевой терапии важно то, что им не нужно предварительно обучаться, в отличие от Т-клеток. Решение о том, убить клетку или нет, принимается на основе тонкого баланса между активирующими и ингибирующими сигналами. Поэтому с помощью различных модификаций и ухищрений учёные пытаются добиться специфической и высокой активности против опухолевых клеток. Пока накопленные клинические данные свидетельствуют о том, что NK-клетки не вызывают ни цитокинового шторма, ни РТПХ, характерных для Т-клеток.

NK-клетки, как и Т-клетки, подвержены ингибирующему воздействию опухолевого микроокружения. В попытках создать NK, устойчивые к нему, вводятся различные модификации: CAR-NK, несущие химерный рецептор для распознавания конкретного антигена; или NK, синтезирующие IL-15 для повышенной активации и персистентности клеток. Именно в этой области нашла применение технология индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), которую мы упоминали выше. Компании Fate Therapeutics удалось создать линию ИПСК, из которой она теперь с успехом получает как NK, так и T-клетки. Пожалуй, это самая продвинутая разработка на основе ИПСК с наибольшим опытом применения у людей: четыре программы уже находятся в клинических исследованиях на десятках людей, получены первые обнадеживающие данные по безопасности и эффективности.

Нельзя здесь не упомянуть о дендритных клетках (ДК), так как первой одобренной клеточной терапией рака стал сипулейцел-Т: дендритные клетки пациента, инкубированные ex vivo c химерным белком, состоящим из антигена РАР, характерного для рака простаты, и GM-CSF — цитокина, способствующего созреванию ДК. Идея была в том, что ДК будут презентировать фрагменты РАР Т-лимфоцитам, и те атаковать опухоль. После ряда неудач компании всё-таки удалось провести формально успешное исследование фазы III, которое показало увеличение медианной выживаемости на четыре месяца. Сипулейцел-Т был зарегистрирован FDA в 2010 году, однако из-за небольшого спроса, сложности и дороговизны производства компания, которая разработала продукт, обанкротилась. Другие разработки на основе ДК также пока не увенчались успехом.

Читать полностью: http://bit.ly/CellBM

Автор: Илья Ясный