Дифтерия: больная бактерия, способная убивать

Бактерия C. diphtheriae вырабатывает опасный для человека дифтерийный токсин, только если она сама заражена бактериофагом. Рисунок в полном размере.иллюстрация Ирины Ефремовой

Дифтерия — это почти забытая болезнь, которая в свое время уносила жизни тысяч детей: в довакцинную эру даже с лечением умирал каждый десятый (!) больной. Ее главная отличительная черта — закупорка дыхательных путей дифтерийными пленками. Почему они возникают? И угрожают ли нам новые эпидемии дифтерии сейчас, когда иммунизация против этой инфекции носит массовый характер? Обо всем этом мы расскажем в новой статье спецпроекта «Вакцинация».

Вакцинация

Zimin Foundation

Генеральный партнер спецпроекта — Zimin Foundation.


«Национальная иммунобиологическая компания»

Партнер публикации этой статьи — «Национальная иммунобиологическая компания», фармацевтический холдинг, созданный госкорпорацией Ростех в 2013 году с целью развития производства важных для национальной безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов.


Изобретение вакцин кардинально изменило жизнь человечества. Многие болезни, уносившие тысячи, а то и миллионы жизней ежегодно, теперь практически не встречаются. В этом спецпроекте мы не только рассказываем об истории возникновения вакцин, общих принципах их разработки и роли вакцинопрофилактики в современном здравоохранении (этому посвящены первые три статьи), но и подробно говорим о каждой вакцине, включенной в Национальный календарь прививок, а также вакцинах против гриппа и вируса папилломы человека. Вы узнаете о том, что собой представляет каждый из возбудителей болезней, какие существуют варианты вакцин и чем они различаются между собой, затронем тему поствакцинальных осложнений и эффективности вакцин.

Для соблюдения объективности мы пригласили стать кураторами спецпроекта Александра Соломоновича Апта — доктора биологических наук, профессора МГУ, заведующего лабораторией иммуногенетики Института туберкулеза (Москва), — Сусанну Михайловну Харит — доктора медицинских наук, профессора, руководителя отдела профилактики НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург), — Сергея Александровича Бутрия — педиатра, автора блога «Заметки детского врача», — а также Рузанну Игоревну Аванесян — кандидата медицинских наук, педиатра клиники «Фэнтези».

Мать подала акушерке девочку, которая стала биться и хотела, видимо, кричать, но у нее не выходил уже голос. Мать хотела ее защитить, но мы ее отстранили, и мне удалось заглянуть при свете лампы-молнии девочке в горло. Я никогда до тех пор не видел дифтерита, кроме легких и быстро забывшихся случаев. В горле было что-то клокочущее, белое, рваное. Девочка вдруг выдохнула и плюнула мне в лицо, но я почему-то не испугался за глаза, занятый своей мыслью.
Михаил Булгаков. Стальное горло

В начале своей карьеры врача Михаил Булгаков (рис. 1а) спас девочку, больную дифтерией, о чем написал короткий рассказ «Стальное горло». Маленькая Лида (так звали девочку) умирала, и Булгакову ничего не оставалось, кроме как провести трахеостомию — единственный на тот момент способ спасти малышку. Трудно найти более талантливое описание клинической картины дифтерии, чем в этом рассказе. Если так получилось, что вы этот рассказ не читали или забыли — рекомендуем прочитать. В нашей статье мы еще вернемся к описанию болезни, данному Булгаковым — настолько оно яркое и запоминающееся.ТРАХЕОСТОМИЯоперация, которая используется, когда пациент не может дышать самостоятельно из-за непроходимости верхних дыхательных путей. Она заключается в рассечении горла (трахеи) спереди, благодаря чему воздух начинает свободно попадать в легкие.

Михаил Булгаков
«Записки юного врача»

Next1/2

Рисунок 1а. Михаил Булгаков и «Записки юного врача». Почти год (с 29 сентября 1916-го по 17 сентября 1917 года) писатель работал доктором в селе Никольском Смоленской губернии, о чем впоследствии написал серию рассказов «Записки юного врача».

«С охапкой дров, зато в монокле: Михаил Булгаков как икона декадентского стиля»

Зараженные бактерии

Дифтерию вызывают коринебактерии Corynebacterium diphtheriae и Corynebacterium ulcerans. На поверхности у них есть специальные нитевидные белковые структуры (пили), которые позволяют бактериям связываться с эпителиальными клетками глотки, легких и гортани. Эдвин Клебс впервые обнаружил дифтерийную коринебактерию в 1883 году на срезах плёнок, полученных из ротоглотки больных, а уже через год Фридрих Лёффлер выделил чистую культуру. Затем в 1888 году Э. Ру и А. Иерсен доказали, что вызванные дифтерией поражения сердца и почек, а также паралич — следствие воздействия на организм бактериального токсина.

Этих знаний уже было достаточно, чтобы начать разработку лекарства — антитоксина. Но оставалась одна загвоздка. Дифтерийные коринебактерии вели себя странно: в одном случае вызывали болезнь, а в другом — нет. Объяснение нашел Виктор Фриман. В 1951 году он опубликовал работу, в которой показал, что для выработки токсина [1][2] коринебактерии сами должны заразиться бактериофагом (вирусом, атакующим бактерии). Удивительно: получается, чтобы вызвать болезнь, коринебактерии сами должны заболеть! Сразу оговоримся: «здоровые» коринебактерии также могут быть патогенными. Но это уже совсем другая история.

О бактериофагах тогда уже знали, а о генах еще нет, поэтому открытие Фримана опиралось на токсикогенность бактерии в присутствии и в отсутствии фага. Сейчас же мы знаем: в бактерии нет гена, кодирующего дифтерийный токсин, он вводится в ее генетический аппарат фагом.

Все вирулентные C. diphtheriae производят идентичные формы токсина размером 61 кДа, состоящие из двух компонентов (рис. 2). Фрагмент B (40 кДа) связывается с мембраной клетки-мишени и затаскивает активный фрагмент A (21 кДа) в цитоплазму. Субъединица А инактивирует один специфический эукариотический фермент — фактор элонгации 2, который необходим для производства белков в рибосомах [3]. В результате синтез белка останавливается, и клетка погибает.

Воздействие дифтерийного токсина на клетки
Рисунок 2. Воздействие дифтерийного токсина на клетки. (1) Дифтерийный токсин связывается с мембранным рецептором HB-EGF клетки зараженного и (2) втягивается в клетку внутри пузырька — везикулы (это называется рецептор-опосредованным эндоцитозом). Оболочка этого пузырька — фрагмент мембраны клетки. (3) Субъединица А токсина отделяется от субъединицы B. (4) Трансмембранный домен облегчает проход субъединицы А через мембрану везикулы. (5) А-субъединица попадает в рибосому, где связывается с фактором элонгации 2, напрочь блокируя синтез белков и убивая клетку.иллюстрация Ирины Ефремовой по [12]

Терапия на основе дифтерийного токсина

Только представьте себе: вполне безобидные по отдельности бактерия и фаг встречаются только для того, чтобы произвести на свет смертельный яд. Конечно, у природы не было никакого злого умысла. Она просто играла с молекулами и случайно сконструировала молекулу-убийцу. А что, если к этой убийственной молекуле приделать устройство, которое бы связывалось с вредными клетками — например, раковыми? Оказывается, такая терапия уже давно существует. Правда, и у нее есть свои трудности: например, препарат «Онтак» одобрили для лечения лимфомы в 1999 году, а в 2014 году отозвали в США из-за побочных действий [4].

Эпидемиологические факты

Дифтерия переносится главным образом воздушно-капельным путем — через слюну зараженного человека. Заболеть можно при контакте с больным или носителем, особенно если тот чихает и кашляет. Дикие и домашние животные тоже болеют дифтерией — известны случаи заражения лисиц [5], кабанов, косуль и ежей [6], собак [7][8], кошек [9]. Болеют также лошади, коровы и овцы [10]. Человек может заразиться от больного животного всё тем же воздушно-капельным путем. А от коров, овец и лошадей можно заразиться через их молоко.

Коринебактерии могут поражать и кожу, вызывая появление специфических язв. В этом случае заболеть можно при контакте с ними.

Эпидемиологические данные представлены в метаанализе, опубликованном в журнале Clinical Infectious Disease в 2019 году (оцените замечательную фамилию одного из авторов — Truelove[11]:

  • инкубационный период болезни составляет 1,4 дня;
  • в 95% случаев заболевшие полностью избавляются от C. diphtheriae в течение 46–51 дня;
  • бессимптомные носители вызывают на 59–87% меньше случаев заражения, чем те, у кого есть симптомы;
  • индекс репродукции (количество людей, которых заражают типичные заболевшие) — 1,7–4,3, примерно как у COVID-19.

Есть сведения о единичных случаях дифтерии, вызванной C. ulcerans [12]. Токсин, который они вырабатывают, почти идентичен токсину C. diphtheriae, и его наличие вызвано заражением бактерий тем же самым фагом.

Течение болезни: читаем рассказ «Стальное горло»

В руках у нее был сверток, и он мерно шипел, свистел. Лицо у матери было искажено, она беззвучно плакала. Когда она сбросила свой тулуп и платок и распутала сверток, я увидел девочку лет трех. Я посмотрел на нее и забыл на время оперативную хирургию, одиночество, мой негодный университетский груз, забыл все решительно из-за красоты девочки. С чем бы ее сравнить? Только на конфетных коробках рисуют таких детей — волосы сами от природы вьются в крупные кольца почти спелой ржи. Глаза синие, громаднейшие, щеки кукольные. Ангелов так рисовали. Но только странная муть гнездилась на дне ее глаз, и я понял, что это страх, — ей нечем было дышать. «Она умрет через час», — подумал я совершенно уверенно, и сердце мое болезненно сжалось…

Ямки втягивались в горле у девочки при каждом дыхании, жилы надувались, а лицо отливало из розоватого в легонький лиловый цвет. Эту расцветку я сразу понял и оценил. Я тут же сообразил, в чем дело, и первый раз диагноз поставил совершенно правильно, и главное, одновременно с акушерками — они-то были опытны: «У девочки дифтерийный круп, горло уже забито пленками и скоро закроется наглухо…»

— Сколько дней девочка больна? — спросил я среди насторожившегося молчания моего персонала.

— Пятый день, пятый, — сказала мать и сухими глазами глубоко посмотрела на меня.

— Дай ей капель, — сказала она и стукнулась лбом в пол, — удавлюсь я, если она помрет.

— Встань сию же минуточку, — ответил я, — а то я с тобой и разговаривать не стану.

Мать быстро встала, прошелестев широкой юбкой, приняла девчонку у бабки и стала качать. Бабка начала молиться на косяк, а девочка все дышала со змеиным свистом. Фельдшер сказал:

— Так они все делают. На-род, — усы у него при этом скривились набок.

— Что ж, значит, помрет она? — глядя на меня, как мне показалось, с черной яростью, спросила мать.

— Помрет, — негромко и твердо сказал я.

Бабка тотчас завернула подол и стала им вытирать глаза. Мать же крикнула мне нехорошим голосом:

— Дай ей, помоги! Капель дай!

Я ясно видел, что меня ждет, и был тверд.

— Каких же я ей капель дам? Посоветуй. Девочка задыхается, горло ей уже забило. Ты пять дней морила девчонку в пятнадцати верстах от меня. А теперь что прикажешь делать?

— Тебе лучше знать, батюшка, — заныла у меня на левом плече бабка искусственным голосом, и я ее сразу возненавидел.

— Замолчи! — сказал ей. И, обратившись к фельдшеру, приказал взять девочку. Мать подала акушерке девочку, которая стала биться и хотела, видимо, кричать, но у нее не выходил уже голос. Мать хотела ее защитить, но мы ее отстранили, и мне удалось заглянуть при свете лампы-молнии девочке в горло. Я никогда до тех пор не видел дифтерита, кроме легких и быстро забывшихся случаев. В горле было что-то клокочущее, белое, рваное. Девочка вдруг выдохнула и плюнула мне в лицо, но я почему-то не испугался за глаза, занятый своей мыслью.

— Вот что, — сказал я, удивляясь собственному спокойствию, — дело такое. Поздно. Девочка умирает. И ничто ей не поможет, кроме одного — операции.

И сам ужаснулся, зачем сказал, но не сказать не мог. «А если они согласятся?» — мелькнула у меня мысль.

— Как это? — спросила мать.

— Нужно будет горло разрезать пониже и серебряную трубку вставить, дать девочке возможность дышать, тогда, может быть, спасем ее, — объяснил я.

Мать посмотрела на меня, как на безумного, и девочку от меня заслонила руками, а бабка снова забубнила:

— Что ты! Не давай резать! Что ты? Горло-то?!..

…Их увели через полутемный коридор. Я слышал плач женщин и свист девочки. Фельдшер тотчас же вернулся и сказал:

— Соглашаются!

Внутри у меня все окаменело, но выговорил я ясно:

— Стерилизуйте немедленно нож, ножницы, крючки, зонд!..

…Мы остались одни в операционной. Персонал, я и Лидка — девочка. Она, голенькая, сидела на столе и беззвучно плакала. Ее повалили на стол, прижали, горло ее вымыли, смазали иодом, и я взял нож, при этом подумал: «Что я делаю?» Было очень тихо в операционной. Я взял нож и провел вертикальную черту по пухлому белому горлу. Не выступило ни одной капли крови. Я второй раз провел ножом по белой полоске, которая выступила меж раздавшейся кожей. Опять ни кровинки. Медленно, стараясь вспомнить какие-то рисунки в атласах, я стал при помощи тупого зонда разделять тоненькие ткани. И тогда внизу раны откуда-то хлынула темная кровь и мгновенно залила всю рану и потекла по шее. Фельдшер тампонами стал вытирать ее, но она не унималась. Вспоминая все, что я видел в университете, я пинцетами стал зажимать края раны, но ничего не выходило. Мне стало холодно, и лоб мой намок. Я остро пожалел, зачем пошел на медицинский факультет, зачем попал в эту глушь. В злобном отчаянии я сунул пинцет наобум, куда-то близ раны, защелкнул его, и кровь тотчас же перестала течь. Рану мы отсосали комками марли, она предстала передо мной чистой и абсолютно непонятной. Никакого дыхательного горла нигде не было. Ни на какой рисунок не походила моя рана. Еще прошло минуты две-три, во время которых я совершенно механически и бестолково ковырял в ране то ножом, то зондом, ища дыхательное горло. И к концу второй минуты я отчаялся его найти. «Конец, — подумал я, — зачем я это сделал? Ведь мог же я не предлагать операцию, и Лидка спокойно умерла бы у меня в палате, а теперь умрет с разорванным горлом, и никогда, ничем я не докажу, что она все равно умерла бы, что я не мог повредить ей…» Акушерка молча вытерла мой лоб. «Положить нож, сказать: не знаю, что дальше делать», — так подумал я, и мне представились глаза матери. Я снова поднял нож и бессмысленно, глубоко и резко полоснул Лидку. Ткани разъехались, и неожиданно передо мной оказалось дыхательное горло.

— Крючки! — сипло бросил я.

Фельдшер подал их. Я вонзил один крючок с одной стороны, другой — с другой, и один из них передал фельдшеру. Теперь я видел только одно: сероватые колечки горла. Острый нож я вколол в горло — и обмер. Горло поднялось из раны, фельдшер, как мелькнуло у меня в голове, сошел с ума: он стал вдруг выдирать его вон. Ахнули за спиной у меня обе акушерки. Я поднял глаза и понял, в чем дело: фельдшер, оказывается, стал падать в обморок от духоты и, не выпуская крючка, рвал дыхательное горло. «Все против меня, судьба, — подумал я, — теперь уж, несомненно, зарезали мы девочку, — и мысленно строго добавил: — Только дойду домой — и застрелюсь…» Тут старшая акушерка, видимо, очень опытная, как-то хищно рванулась к фельдшеру и перехватила у него крючок, причем сказала, стиснув зубы:

— Продолжайте, доктор…

Фельдшер со стуком упал, ударился, но мы не глядели на него. Я вколол нож в горло, затем серебряную трубку вложил в него. Она ловко вскользнула, но Лидка осталась недвижимой. Воздух не вошел к ней в горло, как это нужно было. Я глубоко вздохнул и остановился: больше делать мне было нечего. Мне хотелось у кого-то попросить прощенья, покаяться в своем легкомыслии, в том, что я поступил на медицинский факультет. Стояло молчание. Я видел, как Лидка синела. Я хотел уже все бросить и заплакать, как вдруг Лидка дико содрогнулась, фонтаном выкинула дрянные сгустки сквозь трубку, и воздух со свистом вошел к ней в горло, потом девочка задышала и стала реветь. Фельдшер в это мгновение привстал, бледный и потный, тупо и в ужасе поглядел на горло и стал помогать мне его зашивать.

Сквозь сон и пелену пота, застилавшую мне глаза, я видел счастливые лица акушерок, и одна из них мне сказала:

— Ну и блестяще же вы сделали, доктор, операцию.

Я подумал, что она смеется надо мной, и мрачно, исподлобья глянул на нее. Потом распахнулись двери, повеяло свежестью. Лидку вынесли в простыне, и сразу же в дверях показалась мать. Глаза у нее были как у дикого зверя. Она спросила у меня:

— Что?

Когда я услышал звук ее голоса, пот потек у меня по спине, я только тогда сообразил, что было бы, если бы Лидка умерла на столе. Но голосом очень спокойным я ей ответил:

— Будь поспокойнее. Жива. Будет, надеюсь, жива. Только, пока трубку не вынем, ни слова не будет говорить, так не бойтесь.

Михаил Булгаков. Отрывок из рассказа «Стальное горло».

У Лиды из рассказа был самый распространенный вид болезни — дифтерия ротоглотки (рис. 3), которая затем перешла в дифтерию гортани. При этой форме инфекции в горле и дыхательных путях больного образуются дифтерийные пленки — характерная серо-белая псевдомембрана (то самое «клокочущее, белое, рваное» в горле Лиды). Она состоит из бактерий, лейкоцитов, клеточных остатков и белка фибрина, и держится на подлежащих тканях так прочно, что при попытке содрать мембрану ткани кровоточат. Дифтерийный круп — это и есть закупорка дыхательных путей псевдомембраной. В зависимости от расположения псевдомембраны, различают также дифтерию носа, глаз, кожи и половых органов.

Дифтерия ротоглотки обычно начинается медленно, с умеренной лихорадкой, недомоганием и болью в горле. Другие симптомы могут включать тошноту, рвоту и боль при глотании. На одной или обеих миндалинах можно увидеть участки псевдомембраны с окружающей матово-красной воспалительной зоной. Затем псевдомембрана может распространяться на нёбный язычок, мягкое нёбо, носоглотку или гортань. Лимфатические узлы на шее при этом увеличены и болезненны, а шея может быть слегка опухшей.

Дифтерия ротоглотки
Рисунок 3. Дифтерия ротоглотки. На одной или обеих миндалинах можно увидеть участки псевдомембраны с окружающей матово-красной воспалительной зоной. Затем псевдомембрана может распространяться на нёбный язычок, мягкое нёбо, носоглотку или гортань.иллюстрация Ирины Ефремовой по «Дифтерия — потесненная, но не побежденная?»

Дифтерия гортани обычно возникает вслед за дифтерией ротоглотки. Изредка на глотке вообще нет мембраны. Начальные симптомы включают умеренную лихорадку, хрипоту, непродуктивный кашель и одышку. В течение суток псевдомембрана расширяется и сильно затрудняет дыхание. Больной ребенок кажется испуганным и взволнованным, сильно потеет, выглядит тихим и зловеще синюшным. Он старается дышать изо всех сил, задействуя вспомогательные мышцы дыхания. При таком вдохе втягиваются надключичная, подреберная и межреберная ткани («ямки втягивались в горле у девочки при каждом дыхании, жилы надувались»).

Опухшие лимфоузлы при дифтерии придают шее вид «бычьей»
Рисунок 4. Опухшие лимфоузлы при дифтерии придают шее вид «бычьей». Отек сильно затрудняет дыхание.«Википедия»

Судя по описанию, Лиде еще повезло, что у нее не развилась самая тяжелая форма дифтерии — злокачественная. Начало у такой формы более острое, чем у других. В этом случае у пациента быстро поднимается температура, учащается пульс, синеет кожа. Псевдомембрана быстро распространяется от миндалин к язычку, по твердому нёбу, по носоглотке и иногда по ноздрям. Опухшие лимфоузлы придают шее вид «бычьей», отек еще сильнее затрудняет дыхание (рис. 4). Ярко выражены признаки интоксикации: рвота, бред, нарушение сознания, судороги. К этому добавляется поражение сердца, которое усугубляется в течение нескольких дней от начала заболевания. К счастью, всего этого у Лиды не наблюдалось, а был только очень запущенный случай среднетяжелой формы: девочку привезли к доктору только на пятый день болезни.

Дифтерийный токсин очень «эффективен» — всего одна молекула фрагмента А, введенная в цитоплазму, ингибирует весь синтез белка и убивает клетку. Поэтому летальная доза токсина очень мала: всего 0,1 мкг на 1 кг массы тела [13]. Смерть наступает в результате некроза сердца и печени. Возможно, кто-то из читателей сейчас подумал: «Мы же только что разбирали случай маленькой Лиды, которая чуть было не умерла от удушья. Получается, она бы умерла от некроза сердца и печени?» Противоречия здесь никакого нет: если бы у Лиды в крови накопилось достаточно большое количество токсина (для трехлетнего ребенка это около 1,5 мкг при весе 15 кг), то она бы умерла именно так, и никакое лечение ей бы не помогло. Это могло бы произойти при токсической форме дифтерии.

Каких же я ей капель дам?

Каплями дифтерию не лечили ни в 1917 году, ни сейчас. Уже в первой половине XX века для лечения дифтерии применяли препарат сыворотки крови иммунизированных животных, содержащий обезвреживающие токсин антитела — антитоксины. Чтобы лечение было успешным, его следовало начинать как можно скорее, на первый-второй день, а никак не на пятый, как в рассказе. Антитоксин тоже был не всесилен: если без лечения умирало до 50% пациентов, то с лечением — 10%.

Остановимся еще на одной детали, которой нет в рассказе. Подозревая, что заразился от Лиды дифтерией, Булгаков ввел себе антитоксин, который вызвал сывороточную болезнь — сильную аллергическую реакцию на чужеродные белки. Скорее всего, именно тогда, чтобы облегчить боли, писатель начал употреблять морфий. Сывороточная болезнь также дала серьезные осложнения на почки. Возможно, именно спасение Лиды стало в жизни писателя роковым событием и впоследствии послужило причиной его мучительной смерти.

Даже сейчас применение антитоксина рекомендуют отсрочить, если есть надежда на локализованную дифтерию, при условии, что больной наблюдается в стационаре. А вот при подозрении на токсическую дифтерию противодифтерийную сыворотку вводят безотлагательно. Дозу определяют, опираясь на степень тяжести болезни [14]. К терапии антитоксином также добавляют антибиотики, чтобы избавиться от бактерий, и заодно снизить возможность передачи инфекции другим людям.

Внимательный читатель обратит внимание еще на один момент: перед операцией девочке зачем-то впрыснули камфору со словами «Нисколько не поможет!» Зачем? В качестве аналептика — средства, стимулирующего дыхательный центр и кровообращение.

Нобелевская премия за разработку антитоксина

Пауль Эрлих и Эмиль фон Беринг
Рисунок 5. Создатели противодифтерийной сыворотки Пауль Эрлих и Эмиль фон Беринг. Единственной фотографией, на которой можно увидеть Беринга и Эрлиха вместе, стал фотомонтаж, который появился на обложке берлинской газеты в 1914 году, по случаю их дней рождения: Эрлих родился 14 марта, а Беринг — 15-го. Обоим тогда исполнилось по 60 лет.сайт Нобелевского комитета

Пауль Эрлих и Эмиль фон Беринг (рис. 5) вместе разработали сыворотку от дифтерии, многократно вводя смертельный токсин лошадям и отбирая кровь иммунизированных таким образом животных. Эта сыворотка эффективно использовалась во время эпидемии в Германии. Однако в последующие годы отношения между двумя исследователями были напряженными. Причиной могли стать разногласия и по научным, и по финансовым вопросам: есть сведения [15], что Беринг нечестным образом присваивал себе материальное вознаграждение за работу, проведенную совместно с Эрлихом. Вдобавок, Беринг первым получил Нобелевскую премию по медицине в 1901 году «За работу в области сывороточной терапии, особенно ее применение против дифтерии, благодаря которой он открыл новую дорогу в области медицинской науки и тем самым передал врачу победное оружие против болезней и смертей» [16]. Зато Эрлих получил Нобелевскую премию по медицине в 1908 году за вклад в развитие иммунологии.

Решающий шаг на пути к созданию вакцины

Дифтерийный токсин — страшное оружие. Но и его можно обезвредить: под воздействием формальдегида он теряет ферментативную активность и больше не может связываться с клетками, но сохраняет иммуногенность — способность вызывать иммунный ответ. Так получают анатоксин, или токсоид, который в наши дни используют для иммунизации против дифтерии. За это открытие мы благодарны французскому ветеринару и биологу Гастону Рамону (рис. 6). Он же получил столбнячный анатоксин в 1923 году .

Подробнее про столбняк читайте в нашей статье «Столбнячная палочка: токсична и смертельно опасна» [17].

Гастон Рамон
Рисунок 6. Французский ветеринар и биолог Гастон Рамон, впервые получивший дифтерийный анатоксин. Благодаря ему миллионы детей (и нынешних, и уже выросших) оказались защищенными от дифтерии и столбняка. Рамон был 155 раз номинирован на Нобелевскую премию и ни разу ее не получил.[29]

Тем не менее за современную вакцину пришлось еще побороться. В 1948 году в Киото произошла трагедия: из 606 вакцинированных детей 68 умерли из-за того, что токсоид снова превратился в токсин. Случилось это из-за неправильного изготовления препарата. С тех пор производители анатоксина улучшили методы его производства и хранения, и подобные случаи никогда не повторялись (рис. 7).

Важно понимать, что прививка от дифтерии направлена именно против бактериального токсина — это значит, что привитые люди могут быть носителями опасных бактерий. Для тех, кто отказывается от вакцинации именно своего ребенка в надежде на то, что все остальные дети и взрослые привиты, это плохая новость: такая стратегия не сработает. Опасная больная бактерия может быть рядом, просто не показывается до поры до времени.

Основные вехи в истории борьбы с дифтерией
Рисунок 7. Основные вехи в истории борьбы с дифтерией. В 1613 году в Испании разразилась очередная эпидемия дифтерии, год вошел в историю страны как «год удавочки». В 1826 году французский врач Пьер Бретонно дал болезни современное название и впервые провел трахеостомию. В 1883 году немецкий бактериолог Эдвин Клебс идентифицировал возбудителя дифтерии — бактерии C. diphtheriaeВ 1890 году микробиолог и гигиенист Фридрих Лёффлер показал, что бактерии продуцируют дифтерийный токсин, а уже через четыре года после этого (1894 год) появились первые свидетельства успешного применения лошадиного антитоксина в США. В 1948 году в Киото из-за неудачи в изготовлении дифтерийной вакцины умирли 68 детей. Работа ученых продолжилась — в 1951–1953 гг. В. Фриман показал, что для выработки дифтерийного токсина бактерии должны быть заражены фагами. Программа всемирной вакцинации против дифтерии, в свою очередь, стартовала в 1974 годуВ 2003 году ученые расшифровали последовательность генома дифтерийной палочки, в 2006 году на рынок вышла первая пентавалентная вакцина. При этом эпидемии дифтерии продолжаются до сих пор: если в середине XX века (1943 год) дифтерия уносила жизни десятков тысяч человек в Европе (последняя крупная эпидемия в России произошла в 1994 году), то в последние годы болезнь заявляет о себе в Венесуэле, Гаити, Индонезии, Бангладеш и Йемене.иллюстрация Ирины Ефремовой по [30]The history of vaccines

Как, кому и когда делать прививку от дифтерии?

Первичная вакцинация против дифтерии включает три дозы вакцины: по одной дозе в 3, 4,5 и 6 месяцев жизни. Затем следует ревакцинация: в 18 месяцев, 6–7 и 14 лет. Бустерную дозу дифтерийной вакцины вводят после этого каждые 10 лет, тем самым поддерживая высокий уровень защитных антител.

Дифтерийный компонент можно вводить как в комбинации с другими вакцинами, так и сам по себе. В России детей массово прививают адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной АКДС. Она содержит очищенные анатоксины дифтерии и столбняка и цельные убитые клетки коклюшных бактерий .

Подробно о вакцине АКДС мы рассказывали в статьях «Коклюш: кашель, который убивает» [18] и «Столбнячная палочка: токсична и смертельно опасна» [17] спецпроекта «Вакцинация».

Во многих странах вместо нее используют бесклеточные многокомпонентные вакцины («Инфанрикс», «Пентаксим», см. таблицу 1). Ими можно прививать детей до 6 лет, в то время как АКДС — только до 4 лет. Это важно, если ребенка не привили вовремя, и он проходит догоняющую вакцинацию.

Детям, которых нельзя прививать от коклюша (негативная реакция на предыдущие дозы вакцины), подходят препараты с анатоксинами дифтерии и столбняка вместе или отдельно (АДС или АД). Для взрослых и детей старше 6 лет важно сниженное количество анатоксина дифтерии в вакцине, поэтому для них существуют отдельные препараты (буква «М» в названии вакцины говорит о малой дозе дифтерийного анатоксина). Это либо комбинированная вакцина АДС-М, содержащая анатоксины дифтерии и столбняка, либо отдельно анатоксин дифтерии АД-М. А тем, кто хочет защитить себя сразу от коклюша, дифтерии и столбняка, подходит вакцина «Адасель».

Многие взрослые не знают, что «срок действия» прививки составляет всего 10 лет, поэтому каждые 10 лет ее нужно обновлять . Впрочем, есть данные, что от дифтерии прививка может защищать и дольше [19]. Но все-таки советуем придерживаться официальных рекомендаций, а не проверять это на себе. Подробнее о вакцинах можно узнать из таблицы 1.

О взрослой иммунопрофилактике мы рассказывали в статье «Вакцинация для взрослых. Как и зачем» [20].

ВакцинаПроизводительЗащита от болезней
Вакцины для детей: по одной дозе в 3, 4,5 и 6 месяцев жизни, ревакцинация в 18 месяцев. Догоняющая вакцинация детей, которые не были привиты по календарю (АКДС — до 4 лет, бесклеточные вакцины — до 6 лет)
АКДСНПО «Микроген» МЗ РФ, РоссияКоклюш (цельноклеточный)
Дифтерия
Столбняк
«АКДС-Геп В»НПО «Микроген» МЗ РФ, РоссияКоклюш (цельноклеточный)
Дифтерия
Столбняк
Гепатит B
«Бубо-Кок»ЗАО НПК «Комбиотех», РоссияКоклюш (цельноклеточный)
Дифтерия
Столбняк
Гепатит В
«Инфанрикс Гекса»ООО «СмитКляйн Бичем-Биомед», Россия (производство — Франция, Бельгия)Коклюш
Дифтерия
Столбняк
Полиомиелит
Гепатит В
Гемофильная инфекция
«Инфанрикс»ООО «СмитКляйн Бичем-Биомед», Россия (производство — Франция, Бельгия)Коклюш
Дифтерия
Столбняк
«Пентаксим»«Санофи Пастер», Франция;
ООО «Нанолек», Россия
Коклюш
Дифтерия
Столбняк
Полиомиелит
Гемофильная инфекция
АДСНПО «Микроген» МЗ РФ, ОАО «Биомед», РоссияДифтерия
Столбняк
Ревакцинация детей: по одной дозе в 6–7 и 14 лет. Вакцины для взрослых: тем, кого прививали в детстве — ревакцинация каждые 10 лет; для ранее непривитых рекомендуется ввести три дозы с интервалом 4 недели и 6–12 месяцев, затем — ревакцинация каждые 10 лет.
АД-МНПО «Микроген» МЗ РФ, ОАО «Биомед», РоссияДифтерия
АДС-МНПО «Микроген» МЗ РФ, ОАО «Биомед», РоссияДифтерия
Столбняк
«Адасель»«Санофи Пастер», КанадаДифтерия
Столбняк
Коклюш

Развернуть

Побочные эффекты противодифтерийных вакцин обычно связаны с коклюшным компонентом, поэтому те из них, в которых этого компонента нет, переносятся легче. К частым нежелательным эффектам относятся боль и покраснение в месте укола, температура.

Вероятность нежелательных побочных реакций можно снизить, если следовать правилам вакцинации. Пациентам, страдающим хроническими заболеваниями, вакцинацию проводят в период ремиссии по индивидуальным схемам. Гиперчувствительность к любому компоненту вакцины может стать причиной отвода от прививки. В любом случае, окончательное решение о вакцинации должно приниматься совместно с вашим лечащим врачом.

Тем, кто планирует беременность, рекомендуем убедиться, что все необходимые прививки сделаны и действуют. Если ежедекадная прививка пропущена, ее следует сделать. Вакцинация также безопасна в любой момент беременности. Метаанализ клинических исследований показал, что беременные хорошо переносят коклюшно-столбнячно-дифтерийную вакцину [21]. Это важно для тех, кто планирует поездку в эндемичные районы (например, Индия, Индонезия, Иран, Йемен, Нигерия) или находится в месте вспышки инфекции. Но лучше всего сделать прививку в период с 27 до 36 недели беременности.

Полная (трехкратная) вакцинация эффективна против симптоматического заболевания на 68–97% и снижает передачу на 51–68%.

Так как вакцинированные люди всё еще могут стать носителями и передавать инфекцию, вакцинация сама по себе может прервать передачу инфекции во время вспышки дифтерии только в 28% случаев. А это значит, что нужны дополнительные меры — изоляция и антибиотики. Последние используются в сочетании с антитоксином дифтерии [11].

Борьба продолжается

Вплоть до первой половины XX века дифтерия была одной из основных причин детской смертности. Только в 1943 году в Европе дифтерию перенесли 1 миллион человек, из которых 50 тысяч умерли [22]. С конца 1940-х годов вакцинация резко снизила количество заболевших детей во всем мире.

Однако стоит программам вакцинации ослабнуть (чаще всего по экономико-социальным причинам), дифтерия тут как тут. В СССР в 1950–80-х годах болезнь была под контролем, но после развала СССР в странах бывшего Советского Союза разыгралась эпидемия: начавшись в 1990 году в Российской Федерации (рис. 8), перекинулась на Украину в 1991 году, а в 1993–1994 годах — на 12 из 13 оставшихся бывших советских республик. Одной из причин был «низкий охват населения прививками».

Эпидемия дифтерии в России в 1994–1995 годах
Рисунок 8. Эпидемия дифтерии в России в 1994–1995 годах. В 1995 году в стране был зафиксирован 35 631 случая заболевания. К счастью, благодаря вакцинации, с 2010 года в России количество заболевших дифтерией не превышает 10 человек в год.иллюстрация Ирины Ефремовой по данным WHO

В 1989 году зарегистрированных случаев дифтерии в странах бывшего СССР было 839, а в 1994 году — уже 47 802, при этом погибло 1746 человек. Показатели летальности колебались от 2,8% (Российская Федерация) до 23,0% (Литва и Туркменистан). Впоследствии эпидемию удалось подавить. Уже с 2011 года количество случаев дифтерии в России не превышает 5, в Украине — 10, в Литве держится на нуле c 2011 года, а в Туркменистане — с 2012.

Защищены ли дети от дифтерии?

Согласно календарю прививок, каждый ребенок должен получить первую прививку от дифтерии и столбняка в три месяца, и к шести месяцам — еще две дозы. Однако, по данным 2017 года, к шести месяцам в России привито только 47% детей. В разных регионах цифры различаются, и в Москве процент вакцинированных младенцев чуть выше — 48,7%. А вот в некоторых детских поликлиниках ситуация печальная, вплоть до полного провала (1,7%). Правда, с возрастом всё идет на лад: к 18 месяцам в России вакцинировано уже 50% детей, а в возрасте 7 и 14 лет — 97% [23]. Из этой статистики можно сделать тревожный вывод: малыши от дифтерии и столбняка защищены слабо.

В Венесуэле вспышка дифтерии началась в июле 2016 года, вместе с политическим кризисом, и утихла к 2019 [24], хотя кризис всё еще продолжается. По состоянию на февраль 2019 года, там было зарегистрировано в общей сложности 2726 подозрительных случаев (1612 подтвержденных). Эпидемия дифтерии в Йемене связана с гражданской войной [25][26] начавшейся в 2014 году и продолжающейся до сих пор (рис. 9) [27]. Тысячи йеменских детей остались не только без необходимых вакцин, но и без возможности получить надлежащее лечение.

Сара, 10-летняя девочка из Йемена
Рисунок 9. Сара, 10-летняя девочка из Йемена, оказалась наполовину парализована из-за дифтерии. Вскоре после этого снимка Саре пришлось покинуть больницу из-за начавшегося обстрела.Why A ‘War On Children’ In Yemen Could Get Worse

Конечно, не только политическая обстановка, но и отказ от прививок играют роль. Несмотря на общий высокий уровень вакцинации, 30 мая 2015 года Испания сообщила о первом в стране случае дифтерии с 1986 года. Пациентом оказался невакцинированный шестилетний мальчик. Он умер через месяц, лечение антитоксином не помогло. Несколько человек, контактировавших с больным, оказались носителями C. diphtheriae, но они не заболели, поскольку были привиты. Их лечили антибиотиками, чтобы уничтожить коринебактерии и предотвратить распространение инфекции.

В Индии количество заболевших уже много лет измеряется тысячами, ведь охват вакцинации недостаточен — по состоянию на 2018 год он составлял 78,4%. Так что если вы планируете туда поехать, обязательно убедитесь, что привиты. Это касается и других болезней — например, кори и столбняка . Подробнее про вакцинацию для путешественников можно почитать на сайтах ВОЗ или CDC (Centers for disease control and prevention, USA).

Автор: Дарья Моргачёва
Источник: https://biomolecula.ru/articles/difteriia-bolnaia-bakteriia-sposobnaia-ubivat