Радикальное продление жизни — часть 2. Что такое старение с точки зрения математики

Автор статьи —Веремеенко Дмитрий Евгеньевич

https://nestarenie.ru/part_2.html

Что такое старение с точки зрения математики

На рисунке одна и та же мышь до и после терапии с помощью FOXO4-DRI [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28340339]

После терапии на фотографии заметно, что у мышки внешний вид лучше. Лучше растет шерстка. Сами исследователи не делают вывод о том, что у мышей будто замедлилось старение, либо даже достигнуто омоложение. Но журналисты всегда работают, как испорченный телефон. В результате это исследование было представлено общественности, как замедление старения, либо омоложение. Однако, как мы поймем позже, в этом эксперименте не определялось влияние терапии FOXO4-DRI на скорость старения. Внешние изменения, либо улучшение каких-то показателей здоровья не гарантируют влияние на само старение и продолжительность жизни. Например, в следующем эксперименте альфа липоевая кислота улучшила память у мышей линии SAMP8. Однако, сократила медианную продолжительность жизни [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22785389].

Было бы старение так страшно, если бы из-за него только лишь портился внешний вид? Скорее всего нет. 

Тем более, что современная медицина творит чудеса. Различные процедуры, могут сделать человека визуально моложе. Старение страшно тем, что оно гарантированно убивает. А вот с этим медицина не справляется, а точнее лишь немного снижает риски умереть, но итог один. Итак, если бы старение не приводило к росту риска умереть с возрастом, то было бы оно такой серьезной проблемой? Ведь можно же быть, как голый землекоп, страшным сморщенным, но живым и здоровым. Примечание: голый землекоп живет аномально долго. И до сих пор не могут проследить, когда у него начинает расти риск умереть с возрастом [ elifesciences.org/articles/31157]. Так как он живет очень долго.

Итак, чтобы понять, что такое старение, нужно его сначала измерить. Вообще старение — это не морщины и не седые волосы. Старение — это наблюдаемый процесс, в результате которого животные и люди гарантированно умирают. Определить, что именно влияет на этот процесс — это уже вторая задача. А первая задача — это описать этот процесс с помощью методов точных наук. Лорд Келвин — ученый, который применял законы физики к любым научным и техническим проблемам, делал заключение: «Если вы не умеете это измерить, то вы не знаете, о чем вы говорите ».

На рисунке — кривая Гомпертца-Мейкхама [cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr54/nvsr54_14.pdf].

Оценочная вероятность смерти человека в каждом возрасте для США в 2003 году. Уровень смертности растет экспоненциально с возрастом после 30 лет. Так в 51 год риск умереть выше, чем в 50 лет.

Таким образом, математически старение — это процесс, приводящий к росту вероятности умереть с возрастом. Важное заметить, что этот риск растет! Вероятность не дожить до 51 года у 50-летнего человека ниже, чем вероятность не дожить до 52 лет у 51-летнего.

Зачем нам знать математическое определение старения? Давайте разберем реальный эксперимент, который СМИ озвучили, как обращение старения вспять. «Барокамеры помогут продлить молодость. Израильские ученые нашли способ обратить старение вспять с помощью барокамеры». Именно таким был заголовок «сенсации» [kommersant.ru/doc/4582766]. Однако, громкий заголовок вводит в заблуждение. В исследовании речь идет не о старении, а о том, что удалось увеличить теломеры и сократить количество старых клеток у испытуемых. А риски смертности у пациентов в данном эксперименте не измеряли [aging-us.com/article/202188/text]. Следовательно, нельзя говорить о старении. Сами израильские ученые и не делали таких выводов. За них сделали выводы, как всегда, журналисты. Тем более, что известна вредная и парадоксально полезная роль старых клеток в организме долгоживущих животных в отличии от мышей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29374361]. Старые клетки могут не только способствовать фиброзу, но и тормозить фиброз тканей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18724938]. У эмбрионов старые клетки необходимы для заживления ран. Старые клетки могут защищать печень и сосуды от фиброза, берут на себя 90% роли очистки организма от вирусов, поглощают холестерин ЛПНП, контролируя сердечно-сосудистый риск, компенсируют в печени утраченную с возрастом функцию очистки. Удаление старых клеток способно сократить продолжительность жизни из-за интоксикации и фиброза в печени, нарушения барьеров в кровеносных сосудах [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32485135]. Обзор 2017 года делает заключение, что длина теломер лейкоцитов не связана с продолжительность жизни человека [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29186077]. А некоторые животные стареют без сокращения теломер. Клетки тетраурелии парамеции имеют ограниченный клональный жизненный период и умирают примерно после 200 делений. Однако их теломеры не сокращаются. Поэтому теломеры не могут сделать нас бессмертными [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8127914].

Другой пример. Эпигенетическое омоложение по Часам Хорвата ошибочно принимают за омоложение. «Эпигенетическое старение человека впервые удалось обратить вспять» — [echo.msk.ru/blog/nplus1/2499323-echo] – пишут на сайте Радио Эхо Москвы. Откат времени по Часам Хорварта – не означает реальное омоложение. Также, как и «скручивание» пробега автомобиля назад не омолаживает автомобиль. Последние научные работы [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27638422] [biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.27.493700v1] показали нулевой или даже отрицательный потенциал эпигенетического «омоложения» на животных. 

А теперь кейс для закрепления материала. Удалось откатить эпигенетический возраст по часам Хорвата на 2 года вспять с помощью физических тренировок совместно с диетой [medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.07.20148098v1]. Обратили ли в этом эксперименте старение вспять? Порассуждайте почему это означает, либо не означает, что старение обратилось вспять? 

Для ленивых дам ответ. В этом исследовании не измеряли влияние такой терапии на скорость старения. А почему эпигенетическое омоложение не означает омоложение, рекомендую почитать статью «Как будто омолодили гормоном роста, или почему эпигенетика молодеет, а человек все также стареет и умирает«

Не только старение приводит к смерти, но и другие болезни, которыми болеют и молодые.

Модель смертности Гомперца на основе экспоненциальной функции описывает математически процесс смертности людей. Не будем вдаваться в математику, чтобы читатель не заскучал. Для математиков рекомендую читать вот это исследование [genetics.org/content/204/3/905]. В нем ученые из Канадского Университета Макгила в очередной раз показали, что на риски умереть влияет на только старение, но и так называемая базовая уязвимость. Если бы мы не старели, на нас действовала бы только базовая уязвимость. Например, уязвимость к вирусам, к избытку питания, к малоподвижному образу жизни, к холоду, стрессы. Базовая уязвимость также приводит к болезням и к смерти. Достаточно вспомнить всем известный Covid-19.

Поэтому риск умереть есть и у молодых людей. Вот только, если бы не было старения, то математически риск умереть не увеличивался бы с возрастом, а человек по расчетам биоинформатика Александра Фединцева в среднем жил бы около 1000 лет. Старение приближает нашу смерть на порядок. Мы не живем больше 100-115 лет

Кривые дожития стареющих и гипотетических нестареющих людей. Автор рисунка Александр Фединцев – биоинформатик. Синяя кривая — это популяция стареющих людей. Зеленая кривая — это нестареющие люди с риском смерти эквивалентным риску смерти 20-го человека. Красная кривая – это нестареющие люли с риском смерти эквивалентным риску смерти 60-го человека.

Еще одна причина, почему важно понимать, что такое базовая уязвимость — это то, что снижая базовую уязвимость можно увеличивать продолжительность жизни. Не так сильно, как нам хотелось бы, но можно. Так шимпанзе стареют с такой же скоростью, как и люди, но живут меньше. У людей ниже базовая уязвимость, лучше условия жизни, что снижает их уязвимость к внешним воздействиям: стрессам, вирусам и так далее [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34135334].

Уже, упомянутые выше канадские ученые определили, что несмотря на то, что в многочисленных экспериментах, в которых мышам с помощью различных генных модификаций продлевали жизнь, все эти результаты были достигнуты без влияния на скорость старения [genetics.org/content/204/3/905].

А только лишь за счет влияния на базовую уязвимость. Например, у мышей нокаут генов, кодирующих рецепторы гормона роста, защищал от уязвимости к избытку калорий в рационе питания [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27688483]. На графике продление жизни с помощью сокращения базовой уязвимости в отличии от замедления скорости старения легко определить. Продление жизни с помощью сокращения базовой уязвимости графически выглядит, как параллельный сдвиг кривой выживания вправо. Продление жизни с помощью замедления скорости старения графически выглядит, как изменение наклона кривой выживания — кривая становится более пологой и обозначена пунктирной линией. 

А теперь давайте рассмотрим известные эксперименты, в которых удавалось увеличить продолжительность жизни животным.

Генетическая сверхэкспрессия белка FGF-21 [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23066506].

На графике видно, что хоть генетическая сверхэкспрессия белка FGF-21 увеличила продолжительность жизни мышей, но кривая выживания мышей с сверхэкспрессией белка FGF-21 просто сдвинулась параллельно вправо без уменьшения угла наклона вправо. А значит — это снижение базовой уязвимости без влияния на скорость старения. 

Аналогично не наблюдается влияния на скорость старения, а лишь наблюдается снижение базовой уязвимости в экспериментах с эпигенетическим омоложением прогерийных мышей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27984723], продлением жизни в результате сокращения калорийности питания [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7501958], продлением жизни с помощью аэробных нагрузок [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1278267]. 

Эксперимент, где удалось влиянием на 1 ген хоть не замедлить старение мышей, но зато его ускорить — это генная модификация мышей, в которой оказывали влияние на капсузу-2. Каспазы – ферменты, расщепляющих белки, имеющие ключевую роль в апоптозе. 

Дефицит каспазы-2 усиливает возрастную потерю костной массы, по крайней мере, частично за счет усиления резорбции кости.

Нокаут каспазы-2 ускоряет скорость старения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17188333].