Генная терапия: познакомьтесь с лекарствами будущего

Излечение от ранее неизлечимых болезней уже становится реальностью
рисунок Елены Беловой

В XX веке медицина и фармацевтика совершили невероятный скачок. Были созданы и внедрены в широкую практику самые разные лекарства — от антибиотиков до первых терапевтических антител, — благодаря чему существенно улучшилось здоровье и самочувствие многих людей, а также выросла средняя продолжительность жизни. Однако прогресс не остановить: доставка нужных генов прямо в клетки и ткани организма или их направленное редактирование позволяют «починить» неисправные молекулярные процессы, что дает в сравнении с традиционной фармацевтикой принципиально новые возможности для терапии ранее неизлечимых болезней. А поскольку технологии не стоят на месте, в будущем генная терапия займет важнейшее место в арсенале медиков.

От природных экстрактов к появлению передовой терапии

Сегодня мы живем в мире, где доступность лекарств и медицинской помощи является чем-то само собой разумеющимся, и мы редко задумываемся, что так было далеко не всегда. А ведь несмотря на то, что попытки лечения различных недугов предпринимались с древних времен, долгие века борьба с болезнями велась с помощью природных средств или экстрактов из них, компоненты которых подбирались зачастую случайно или на основе умозрительных ложных концепций, а потому всё лечение было весьма сомнительным [1].

Всё стало меняться в начале прошлого столетия, когда развитие химических методов (особенно органического синтеза) подготовило почву для создания самых первых искусственно синтезированных низкомолекулярных лекарств, появление которых ознаменовало начало новой эры в медикаментозной терапии. В дальнейшем промышленное производство этих малых (низкомолекулярных) лекарственных молекул (small-molecule drugs) легло в основу традиционной фармацевтики и дало возможность лечения самых разных болезней, что вывело на новый уровень и медицинскую помощь, идущую сегодня с фармакотерапией рука об руку. Уже во второй половине XX века на рынке появилось множество низкомолекулярных лекарств: различные виды антибиотиков, обезболивающих и противовоспалительных, кардиопротекторов, противоопухолевых препаратов  и пр.

Химиотерапевтических и действующих более точечно — таргетных. Подробнее о создании таких лекарств расскажет статья «Биомолекулы» «Таргетная терапия — прицельный удар по болезни» [2]; ну а о становлении современной лекарственной индустрии и последовательном появлении новых (и самых продвинутых) классов лекарственных средств можно прочесть в статье «Три поколения лекарств» [1] из цикла «Современные лекарства», с которым мы тоже очень рекомендуем ознакомиться.

Эти лекарства были достаточно эффективными, а возможность их массового применения в конечном счете изменила ландшафт современного лечения. И все же несмотря на очевидные (и, будем честны, для своего времени революционные) преимущества, терапия низкомолекулярными препаратами далеко не универсальна, поскольку ограничивается воздействием малых молекул лишь на некоторые типы лекарственных мишеней (GPCR, ионные каналы, киназы, протеазы и т.д.), что позволяло лечить ограниченный перечень болезней (в патогенезе которых участвуют именно эти биомишени) [3][4]. Однако сейчас уже известно, что бóльшая часть человеческого протеома (а именно белки являются основными лекарственными мишенями [4]) и вовсе недоступна для воздействия малыми молекулами, поскольку специфические сайты связывания для низкомолекулярных лекарств у этих мишеней отсутствуют [1][4]. Эти ограничения обусловили недостаток эффективного лечения многих недугов, и создали потребности, остававшиеся неудовлетворенными в течение достаточно длительного периода, — эпохи, когда альтернативы малым лекарственным молекулам просто не было.

Однако в конце второго тысячелетия всё снова изменилось: появились препараты совсем нового типа — лекарства на основе биологических молекул. Биологические лекарства (главным образом моноклональные антитела ) оказались более специфичными и обеспечили возможность «нацеливания» на прежде недоступные мишени (за счет белок-белковых взаимодействий), что привело к появлению новых успешных способов лечения в ревматологии и онкологии. Такие преимущества способствовали более широкому внедрению биопрепаратов, и в скором времени эти лекарства обрели за счет своей эффективности немалую популярность, что уже сегодня позволило им занять значимую долю фармацевтического рынка [1].

Это поистине удивительные молекулы. Узнайте, что это такое, в статье «Моноклональные антитела» [5], а также посмотрите комикс «Открытие моноклональных антител» [6]. Ну а подробнее об их применении в качестве лекарств читайте в публикации «Терапевтические моноклональные антитела» [7] из одноименного цикла.

И всё же, как и малые молекулы, биологические молекулы-лекарства имеют и недостатки, ― антитела, например, не способны из-за своего размера проникать в клетки, и потому их терапевтическое действие ограничивается в основном внеклеточными белками, такими как гормоны, факторы роста, другие антитела, клеточные рецепторы и пр. [8]. Но поскольку наука не стоит на месте, сегодня мы наблюдаем, как медицина и лекарственная терапия смело выходят за рамки традиционной фармацевтики, и на арене клинических исследований появляется всё больше новых терапевтических модальностей, в авангарде которых ― так называемая передовая терапия: генная и клеточная терапии.

Этой статьей мы начинаем спецпроект, который расскажет об истории развития передовой терапии, научных подробностях, лежащих в основе новых разработок и о самых ярких представителях генных и клеточных продуктов. Отдельная статья будет посвящена производству и контролю качества таких препаратов.

В настоящей статье мы сфокусируемся именно на генной терапии, разберем, чем она отличается (и чем схожа) с клеточной терапией, рассмотрим использующиеся технологии, пройдемся по существующим ныне препаратам, а также затронем будущие перспективы и имеющиеся ограничения такого лечения.

Принцип действия: как работает генная терапия

Для начала разберемся с терминологией, а для этого рассмотрим определение генной терапии, введенное одним из главных мировых регуляторов фармацевтической области — Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) .

Помимо FDA вторым основным мировым регулятором использования лекарств сегодня является EMA — Европейское агентство лекарственных средств, — и эта организация имеет свое определение генной терапии.

Итак, согласно FDA,ГЕННАЯ ТЕРАПИЯмедицинское вмешательство, основанное на модификации генетического материала живых клеток. Клетки могут быть модифицированы ex vivo для последующего введения человеку или изменены in vivo непосредственно в организме [9].

Это определение достаточно точное, но чтобы полностью его понять, необходимо разобраться с принципами используемой в генной терапии технологии (рис. 1) или, проще говоря, понять, как работает такое лечение.

Технологии генной терапии
Рисунок 1. Технологии генной терапии: in vivo vs ex vivo. Вариант in vivo означает внедрение вектора, несущего нужный ген, прямо в целевой орган или в непосредственной близости от него (это делается путем инфузии). Эта стратегия сегодня успешно применяется при лечении наследственных заболеваний органов зрения, нервно-мышечных расстройств и гемофилии [10]. В терапии ex vivo определенные клетки (например, гемопоэтические стволовые клетки костного мозга) отбирают у пациента, а затем в культуру этих клеток трансдуцируют векторы, внедряя вместе с ними и терапевтические гены. Размноженные генно-модифицированные клетки трансплантируют обратно пациенту. По этому пути сегодня лечат наследственные метаболические и иммунологические заболевания, а также некоторые онкологические болезни.рисунок Елены Беловой по [20]

Как это работает?

Для начала стоит сказать, что генная терапия сегодня заключается главным образом в переносе определенных генов в соматические клетки человека , поскольку изменение генома клеток зародышевой линии в терапевтических или иных целях запрещено в большинстве имеющих соответствующие технологии стран. Поэтому изменения генетической информации при таком лечении не передаются по наследству и затрагивают в основном только определенные клетки-мишени в организме.

У этого правила есть одно очень известное исключение — китайский ученый Хэ Цзянькуй при помощи системы CRISPR/Cas9 внес изменения в геном полученной путем экстракорпорального оплодотворения зиготы. Зигота была имплантирована обратно женщине, которая родила двух генно-модифицированных девочек, известных под псевдонимами Лулу и Нана. Эксперимент Цзянькуя стал вопиющим нарушением действующих биоэтических и научных норм, а его огласка спровоцировала большой скандал и жаркие дискуссии относительно возможностей подобной модификации людей в современном мире. Подробнее об этом читайте в статье «Биомолекулы»: «Изменение генома и… мировой науки?» [11].

Генная терапия классифицируется также в зависимости от того, вносятся изменения в клетки непосредственно в организме или за его пределами.

Генная терапия in vivo подразумевает внедрение генетического материала напрямую путем инфузии; при этом в организм человека вводят раствор, содержащий определенное количество нужных генов, как правило, заключенных в носители (или векторы — подробнее о них ниже). После этого введенные генетические конструкции достигают клеток-мишеней и, попадая в них, экспрессируются там в соответствующие белковые продукты.

В отличие от этого, при генной терапии ex vivo нужные клетки сначала «изымают» у пациента, и генетический материал вводят в них in vitro  (то есть в лаборатории), после чего такие клетки «размножают» в чашке Петри до достаточного количества и вводят обратно пациенту (рис. 1) [12]. Очевидно, что ex vivo генная терапия является также и клеточной терапией, поскольку использует трансплантацию генетически модифицированных клеток в организм человека .

Читатели, для которых загадочно выглядят выражения in vivo и in vitro, соблаговолят ознакомиться с нашей старой заметкой In vivo — in vitro — in silico [13].

Хотя генную и клеточную терапии часто объединяют под термином «передовая терапия», ключевое различие между ними в том, что суть генной терапии состоит в переносе именно генетического материала в клетки организма, в то время как клеточная терапия подразумевает перенос (или трансплантацию) самих клеток с определенной функцией в организм человека. В генной терапии ex vivo объединяются оба этих подхода. За дополнительной информацией насчет того, как работают с клетками, мы отправляем читателя к статье «12 методов в картинках: клеточные технологии» [14] из цикла «12 биологических методов в картинках».

Автор: Юрий Тарасов

Редакторы: Илья Ясный, Андрей Панов

Читать полностью: https://biomolecula.ru/articles/gennaia-terapiia-poznakomtes-s-lekarstvami-budushchego